VECTIBIX 20 mg-ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 20 ml

Vectibix est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec un statut RAS non muté (type sauvage) :

• en première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI.

• en seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI pour les patients qui ont reçu en première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (excluant l'irinotécan).

• en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.

Patients ayant un antécédent d'hypersensibilité sévère ou mettant en jeu le pronostic vital à la substance active ou à l'un des excipients listés dans la section Liste des excipients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'association de Vectibix avec un protocole de chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm exprimant RAS muté ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions dermatologiques et toxicité des tissus mous

Presque tous les patients (environ 94 %) traités par Vectibix ont présenté des réactions dermatologiques reliées au produit, effet pharmacologique observé avec les inhibiteurs des récepteurs au facteur de croissance épidermique (EGFR). Des réactions dermatologiques sévères (NCI-CTC grade 3) et des réactions dermatologiques engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4) ont été rapportées respectivement chez 23 % et chez moins de 1 % des patients recevant Vectibix en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (n = 2 224) (voir rubrique Effets indésirables). Si un patient présente des réactions dermatologiques de grade 3 ou plus (CTCAE v 4.0), ou si celles-ci sont jugées intolérables, voir la recommandation concernant les modifications posologiques à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Lors des essais cliniques, suite à l'apparition de réactions dermatologiques sévères (dont la stomatite), des complications infectieuses incluant la septicémie et la fasciite nécrosante, fatales dans de rares cas, ainsi que des abcès locaux nécessitant des incisions et un drainage ont été rapportés. L'apparition de complications infectieuses ou inflammatoires (dont la cellulite et la fasciite nécrosante) doit être surveillée chez les patients manifestant des réactions dermatologiques sévères ou une toxicité des tissus mous, ou présentant une aggravation de ces réactions pendant le traitement par Vectibix et un traitement adapté doit être mis en place rapidement. Des complications infectieuses engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, dont la septicémie et la fasciite nécrosante, ont été observées chez des patients traités par Vectibix. Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités par Vectibix après commercialisation. Il convient de suspendre ou d'arrêter le traitement par Vectibix en cas de toxicité dermatologique ou des tissus mous, associées à des complications inflammatoires ou infectieuses sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.

Le traitement et la prise en charge des réactions dermatologiques doivent être basés sur leur sévérité et peuvent inclure un soin hydratant, un écran solaire (IP > 15 UVA et UVB) et une crème dermocorticoïde (pas plus de 1 % d'hydrocortisone) appliqué sur les zones touchées, et/ou une

antibiothérapie orale (par exemple doxycycline). Il est également recommandé aux patients développant des rashs/toxicités dermatologiques de mettre de la crème solaire, de porter un chapeau et de limiter l'exposition au soleil, la lumière du soleil pouvant exacerber toutes les réactions cutanées qui peuvent survenir. Il convient de recommander aux patients d'appliquer un soin hydratant et un écran solaire sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque matin et un dermocorticoïde sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque soir pendant toute la durée du traitement.

Complications pulmonaires

Les patients ayant des antécédents, ou présentant des signes de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire ont été exclus des essais cliniques. Des cas de pneumopathies interstitielles diffuses, certaines d'issues fatales, ont été rapportés, principalement dans la population japonaise. Le traitement par Vectibix doit être interrompu en cas d'apparition brutale ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, et une exploration de ces symptômes doit être effectuée au plus vite. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, Vectibix devra être arrêté définitivement et le patient devra être traité de façon appropriée. Chez les patients ayant un antécédent de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire, les bénéfices d'un traitement par panitumumab doivent être soigneusement considérés au regard du risque de complications pulmonaires.

Troubles électrolytiques

Chez certains patients, des diminutions progressives des concentrations sériques de magnésium conduisant à des hypomagnésémies sévères (grade 4) ont été observées. Les patients doivent être surveillés régulièrement, avant l'initiation du traitement par Vectibix, puis régulièrement jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement pour rechercher une hypomagnésémie et une hypocalcémie

associée (voir rubrique Effets indésirables). Le cas échéant, une supplémentation en magnésium est recommandée.

D'autres troubles électrolytiques, incluant des hypokaliémies, ont également été observés. Un suivi comme décrit ci-dessus et, le cas échéant, une supplémentation par ces électrolytes sont également recommandés.

Réactions liées à la perfusion

Au cours des études cliniques, portant sur le Vectibix en monothérapie et en association dans le CCRm (n = 2 224), des réactions liées à la perfusion (survenant dans les 24 heures suivant une perfusion) ont été signalées chez des patients traités par Vectibix, y compris des réactions sévères liées à la perfusion (NCI-CTC grades 3 et 4).

Après commercialisation, des réactions graves liées à la perfusion ont été rapportées, incluant de rares cas d'issue fatale. Si une réaction sévère ou mettant en jeu le pronostic vital survient pendant une perfusion ou à tout moment après une perfusion (par exemple : apparition de bronchospasmes, d'un angiœdème, d'une hypotension, nécessité de recourir à un traitement parentéral ou d'une anaphylaxie), Vectibix doit être arrêté définitivement (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Il est nécessaire de réduire le débit de perfusion chez les patients ayant une réaction liée à la perfusion légère ou modérée (CTCAE v 4.0 grades 1 et 2) pendant toute la durée de cette perfusion. Il est recommandé de maintenir ce débit de perfusion diminué pour toutes les perfusions suivantes.

Des réactions d'hypersensibilité survenues plus de 24 heures après la perfusion ont été rapportées dont un cas d'angiœdème d'issue fatale survenu plus de 24 heures après la perfusion. Les patients doivent être informés de la possibilité d'apparition tardive d'une réaction d'hypersensibilité et de la nécessité de contacter leur médecin si des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité apparaissent.

Insuffisance rénale aiguë

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients présentant une diarrhée sévère et une déshydratation. Les patients qui développent une diarrhée doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin.

Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan, 5-fluorouracile en bolus et leucovorine (IFL)

Les patients recevant Vectibix en association avec le protocole IFL [5-fluorouracile (500 mg/m2) en bolus, leucovorine (20 mg/m2) et irinotécan (125 mg/m2)] ont présenté une incidence élevée de diarrhées sévères (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, l'administration de Vectibix en association avec le protocole IFL doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Vectibix en association avec le bevacizumab et des protocoles de chimiothérapie

Une diminution de la durée de la survie sans progression et une augmentation de l'incidence de décès chez les patients recevant Vectibix associé au bevacizumab et à la chimiothérapie ont été observées. Une fréquence plus importante d'embolie pulmonaire, d'infections (d'origine principalement dermatologique), de diarrhées, de troubles électrolytiques, de nausées, de vomissements et de déshydratation a également été observée dans le bras recevant Vectibix en association avec le bevacizumab et la chimiothérapie. Vectibix ne doit pas être administré en association avec les chimiothérapies contenant du bevacizumab (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine chez les patients atteints d'un CCRm exprimant le RAS muté ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé

L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints de CCRm présentant une mutation RAS ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacodynamiques).

La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été plus courtes chez les patients KRAS muté (exon 2) et chez ceux présentant des mutations supplémentaires RAS (KRAS [exons 3 et 4] ou NRAS [exons 2, 3, 4]) ayant reçu le panitumumab en association avec une perfusion de 5-fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine (FOLFOX) versus FOLFOX seul (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le statut mutationnel RAS doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Lorsque Vectibix doit être utilisé en association avec un protocole FOLFOX, il est alors recommandé que la détermination du statut mutationnel soit réalisée par un laboratoire qui participe à un programme d'Assurance Qualité Externe RAS ou que le statut de type sauvage soit confirmé par un deuxième test.

Toxicités oculaires

Des cas graves de kératite et de kératite ulcérative, pouvant entraîner une perforation de la cornée, ont été rapportés. Les patients présentant des signes et symptômes évocateurs d'une kératite tels que la survenue ou l'aggravation d'une inflammation de l'œil, de larmoiements, d'une sensibilité à la lumière, d'une vision trouble, d'une douleur oculaire et/ou d'une rougeur oculaire, doivent être orientés rapidement vers un ophtalmologue.

Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par Vectibix doit être suspendu ou arrêté. Si le diagnostic de kératite est confirmé, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement doivent être soigneusement pris en compte.

Vectibix doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcérative ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est aussi un facteur de risque pour les kératites et les ulcérations.

Patients ayant un indice de performance ECOG de 2 traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie

Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfice/risque avant d'instaurer le traitement du CCRm par Vectibix en association avec une chimiothérapie. Un rapport bénéfice/risque positif n'a pas été documenté chez les patients avec un indice de performance ECOG de 2.

Patients âgés

Aucune différence globale en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée de réactions indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie FOLFIRI ou FOLFOX par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (voir rubrique Effets indésirables).

Avertissements relatifs aux excipients

Ce médicament contient 3,45 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,17 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Résumé du profil de tolérance

L'analyse de tous les patients inclus dans les essais cliniques menés dans le CCRm ayant reçu Vectibix en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (n = 2 224) montre que les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions cutanées, observées chez environ 94 % des patients. Ces réactions correspondent aux effets pharmacologiques de Vectibix, la majorité d'entre elles sont d'intensité légère à modérée, 23 % étant sévères (NCI-CTC grade 3) et moins de 1 % engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4). Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées, incluant les recommandations de modifications de posologie, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Les effets indésirables très fréquemment rapportés chez ≥ 20 % des patients sont des troubles gastro-intestinaux [diarrhées (46 %), nausées (39 %), vomissements (26 %), constipation (23 %) et douleurs abdominales (23 %)] ; des troubles généraux [fatigue (35 %), pyrexie (21 %)] ; des troubles du métabolisme et de la nutrition [appétit diminué (30 %)] ; des infections et infestations [périonyxis (20 %)] ; et des affections de la peau et du tissu sous-cutané [rash (47 %), dermatite acnéiforme(39 %), prurit (36 %), érythème (33 %) et sécheresse cutanée (21 %)].

Tableau répertoriant les effets indésirables

Les données du tableau ci-dessous décrivent des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques chez des patients atteints d'un CCRm et traités par panitumumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (n = 2 224) et des effets indésirables rapportés par notification spontanée.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

1 Voir la rubrique ci-dessous « Description des effets indésirables sélectionnés »

2 Voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Réactions liées à la perfusion

3 Voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Complications pulmonaires

4 Nécrose cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et kératite ulcérative sont des EI liés à l'administration du panitumumab et ayant été rapportés au cours de la période post-commercialisation. Pour ces EI, la catégorie de fréquence maximale a été estimée d'après la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de l'estimation ponctuelle en fonction des directives réglementaires en matière d'estimation de la fréquence des effets indésirables à partir de notifications spontanées. La fréquence maximale estimée d'après la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour l'estimation ponctuelle, c.-à-d. 3/2 224 (ou 0,13 %).

Le profil de sécurité de Vectibix en association avec une chimiothérapie est constitué des effets indésirables rapportés avec Vectibix (en monothérapie) et des toxicités reliées au protocole de chimiothérapie. Aucune toxicité nouvelle ni aggravation de toxicités identifiées antérieurement autre que les effets additifs attendus n'ont été observées. Les réactions cutanées ont été les effets indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients recevant le panitumumab en association avec une chimiothérapie. Les autres toxicités qui ont été observées à une fréquence plus élevée qu'avec la monothérapie sont notamment hypomagnésémies, les diarrhées et les stomatites. Ces toxicités ont rarement nécessité l'arrêt de Vectibix ou de la chimiothérapie.

Description des effets indésirables sélectionnés

Affections gastro-intestinales

Les diarrhées décrites ont été d'intensité légère à modérée. Des diarrhées sévères (NCI-CTC grades 3 et 4) ont été rapportées chez 2 % des patients traités par Vectibix en monothérapie et chez 16 % des patients recevant Vectibix en association avec une chimiothérapie.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients présentant des diarrhées et une déshydratation (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions liées à la perfusion

Dans les essais cliniques en monothérapie et en association dans le CCRm (n = 2 224), les réactions liées à la perfusion (survenant dans les 24 heures après une perfusion), pouvant inclure des symptômes/signes tels que des frissons, une fièvre ou une dyspnée, ont été rapportés chez environ 5 % des patients traités par Vectibix, dont 1 % étaient sévères (NCI-CTC grades 3 et 4).

Un cas d'angiœdème d'issue fatale a été rapporté chez un patient atteint d'un carcinome métastatique squameux et récurrent de la tête et du cou traité par Vectibix lors d'un essai clinique. Cet événement est survenu lors de la réintroduction du Vectibix, suite à un premier épisode d'angiœdème ; ces deux événements sont survenus plus de 24 heures après l'administration (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des réactions d'hypersensibilité survenant plus de 24 heures après une perfusion ont également été rapportées après commercialisation.

Pour la prise en charge clinique des réactions liées à la perfusion, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

L'éruption cutanée est apparue le plus fréquemment sur le visage, le haut de la poitrine et le dos, mais a pu s'étendre aux extrémités. Suite à l'apparition de réactions cutanées et sous-cutanées sévères, des complications infectieuses telles que la septicémie, fatales dans de rares cas, des cellulites ainsi que des abcès locaux nécessitant des incisions et un drainage ont été rapportées. Le délai médian d'apparition du premier symptôme de réaction dermatologique a été de 10 jours, et le délai médian de résolution après la dernière dose de Vectibix a été de 31 jours.

L'inflammation périunguéale a été associée à un gonflement des plis cutanés latéraux des orteils et des doigts.

Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités par Vectibix ou autres inhibiteurs de l'EGFR, sont connues pour être associées aux effets pharmacologiques du traitement.

Dans l'ensemble des essais cliniques, des réactions cutanées ont été observées chez environ 94 % des patients recevant Vectibix en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (n = 2 224).

Ces événements se présentaient essentiellement en rash et dermatite acnéiforme et ont été généralement de sévérité légère à modérée. Des réactions cutanées sévères (NCI-CTC grade 3) et des réactions cutanées engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4) ont été rapportées respectivement chez 23 % et chez moins de 1 % des patients. Des complications infectieuses engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, dont la septicémie et la fasciite nécrosante, ont été observées chez des patients traités par Vectibix (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées, incluant les recommandations de modifications posologiques, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Des cas rares de nécrose cutanée, de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique (voir section 4.4) ont été rapportés après commercialisation.

Toxicités oculaires

Des cas graves de kératite et de kératite ulcérative, pouvant entraîner une perforation de la cornée, ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Autres populations particulières

Aucune différence globale en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée d'événements indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie FOLFIRI (45 % versus 32 %) ou FOLFOX (52 % versus 37 %) par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les évènements indésirables graves dont l'incidence a le plus augmenté ont inclus les diarrhées chez les patients traités par Vectibix en association avec FOLFOX ou FOLFIRI, et les déshydratations et embolies pulmonaires lorsque les patients étaient traités par Vectibix en association avec FOLFIRI.

La tolérance de Vectibix n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT le traitement : La détermination du statut RAS (KRAS et NRAS) type sauvage est obligatoire avant l’instauration du traitement par Vectibix. Le statut mutationnel doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant des tests validés de détection des mutations KRAS (exons 2, 3 et 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4).
SURVEILLANCE du traitement :
- Dermatologique.
- Magnésémie, calcémie et kaliémie : à la mise en place du traitement puis périodiquement jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement.
ADMINISTRER un traitement cutané préventif est conseillé, incluant un produit hydratant, un écran solaire (IP>15 UVA et UVB), un dermocorticoïde en crème (pas plus de 1 % d'hydrocortisone) et un antibiotique oral (par exemple doxycycline) pour la prise en charge des réactions dermatologiques.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Vectibix chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'EGFR est impliqué dans le

contrôle du développement prénatal et pourrait s'avérer essentiel à l'organogenèse, à la prolifération et à la différentiation normales de l'embryogénèse. Par conséquent, Vectibix peut présenter un risque potentiel pour le fœtus en cas d'administration chez la femme enceinte.

L'IgG humaine traversant la barrière placentaire, le panitumumab peut être transmis de la mère au fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement par Vectibix et pendant les 2 mois qui suivent la dernière administration. Si Vectibix est utilisé pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement, la patiente devra être avertie des risques potentiels d'interruption de grossesse ou des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du panitumumab dans le lait maternel n'est pas connu. L'IgG humaine étant sécrétée dans le lait maternel, le panitumumab pourrait l'être également. La possibilité d'absorption et ses conséquences pour le nourrisson après ingestion ne sont pas connues. Il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Vectibix et pendant 2 mois après administration de la dernière dose.

Fertilité

Des études conduites chez l'animal ont montré des effets réversibles sur le cycle menstruel et une réduction de la fertilité des singes femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le panitumumab peut affecter la capacité d'une femme à être enceinte.

Les données d'une étude d'interactions menée avec Vectibix et l'irinotécan chez des patients atteints d'un CCRm ont montré que la pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38, n'est pas modifiée lorsque les médicaments sont co-administrés. Les résultats d'une étude comparative croisée ont montré que les protocoles à base d'irinotécan (IFL ou FOLFIRI) n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du panitumumab.

Vectibix ne doit pas être administré en association avec des chimiothérapies de type IFL ou des chimiothérapies associant du bevacizumab. Une forte incidence de diarrhées sévères a été observée au cours de l'administration du panitumumab en association avec le protocole IFL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), une augmentation de la toxicité et des cas de décès ont été observés lors de l'association du panitumumab avec la chimiothérapie et le bevacizumab (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm présentant une mutation RAS ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé. Une survie sans progression et une survie globale plus courtes ont été observées lors d'un essai clinique mené chez des patients RAS muté recevant le panitumumab et FOLFOX (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Le traitement par Vectibix doit être contrôlé par un médecin ayant l'expérience des traitements anticancéreux. La détermination du statut RAS (KRAS et NRAS) type sauvage est obligatoire avant l'instauration du traitement par Vectibix. Le statut mutationnel doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant des tests validés de détection des mutations KRAS (exons 2, 3 et 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4).

Posologie

La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les deux semaines.

Une modification de la dose de Vectibix peut être nécessaire en cas de réactions dermatologiques sévères (grade ≥ 3) comme suit :

1 Les réactions de grade ≥ 3 sont définies comme les réactions sévères ou engageant le pronostic vital.

Populations particulières

La sécurité et l'efficacité de Vectibix n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une altération de la fonction rénale ou hépatique.

Il n'existe pas de données cliniques pour soutenir la nécessité d'une adaptation posologique chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

L'utilisation de Vectibix, indiqué dans le traitement du cancer colorectal, n'est pas justifiée dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Vectibix doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion.

Avant la perfusion, Vectibix doit être dilué dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la concentration finale ne devant pas dépasser 10 mg/mL (pour les instructions de préparation, se référer à la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Vectibix doit être administré en utilisant un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 ou 0,22 micron, par une voie d'abord périphérique ou un cathéter tunnelisé. La durée de perfusion recommandée est de 60 minutes environ. Si la première perfusion est tolérée, les perfusions suivantes pourront être administrées en 30 à 60 minutes. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être administrées pendant une durée approximative de 90 minutes (pour les instructions de manipulation, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Le cathéter doit être rincé avec une solution de chlorure de sodium avant et après l'administration de Vectibix afin d'éviter toute interaction avec d'autres médicaments ou d'autres solutions intraveineuses.

Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion de Vectibix en cas de réactions liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Vectibix ne doit pas être administré par voie intraveineuse directe ou en bolus.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon

3 ans.

Solution diluée

Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne doivent pas dépasser

24 heures entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler la solution diluée.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Les essais cliniques ont évalué des doses allant jusqu'à 9 mg/kg. Des cas de surdosage ont été rapportés à des doses allant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée (12 mg/kg). Les effets indésirables observés ont été une toxicité cutanée, des diarrhées, une déshydratation, une fatigue ; ils ont été cohérents avec le profil de sécurité à la dose recommandée.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC08

Mécanisme d'action

Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité à l'EGFR humain. L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur un grand nombre de cellules tumorales.

Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.

KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent pour des petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires entrainant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogénèse.

Les mutations constitutives des gènes RAS sont observées fréquemment dans différentes tumeurs humaines et sont impliquées à la fois dans l'oncogénèse et la progression tumorale.

Effets pharmacodynamiques

Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR. L'ajout du panitumumab à une radiothérapie, une chimiothérapie ou à d'autres agents de thérapie ciblée, dans les études animales, a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés utilisés seuls.

Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités par Vectibix ou autres inhibiteurs de l'EGFR, sont connues pour être associées aux effets pharmacologiques du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. Les données sur l'apparition d'anticorps dirigés contre le panitumumab ont été évaluées par deux tests immunologiques de dépistage différents pour la détection d'anticorps anti-panitumumab (un test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité, et un test immunologique Biosensor qui détecte à la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l'un des tests immunologiques de dépistage, un dosage biologique in vitro a été réalisé pour détecter les anticorps neutralisants.

En monothérapie :

• L'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure

  à 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et de 3,8 % avec le test Biacore ;

• L'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure à 1 % ;

• En comparaison avec les patients n'ayant pas développé d'anticorps, aucun lien n'a été observé entre la présence d'anticorps dirigés contre le panitumumab et la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité du traitement.

  En association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine :

• L'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration) a été de 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et inférieure à 1 % avec le test Biacore ;

• L'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration) a été inférieure à 1 % ;

• Aucun signe de modification du profil de sécurité n'a été observé chez les patients qui étaient positifs pour les anticorps dirigés contre Vectibix.

  La détection de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence observée d'un test positif aux anticorps peut être influencée par plusieurs facteurs dont la méthodologie du dosage, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison entre les incidences d'anticorps dirigés contre les autres produits peut induire en erreur.

  Efficacité clinique en monothérapie

  L'efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la maladie pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors d'essais ouverts à un seul bras (585 patients) et dans deux essais contrôlés randomisés versus meilleurs soins de support (463 patients) et versus cetuximab (1 010 patients).

  Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients ont été randomisés 1:1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines plus des soins palliatifs (SP) (hors chimiothérapie), soit des soins palliatifs seuls. Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Dès progression de la maladie, les patients avec SP seuls étaient éligibles pour passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines.

  Le critère principal a été la SSP. Une analyse rétrospective de cette étude a été réalisée en fonction du statut KRAS (exon 2) type sauvage versus KRAS (exon 2) muté. La présence des sept mutations les plus fréquentes sur les codons 12 et 13 du gène KRAS a été analysée à partir d'échantillons de tumeur obtenus lors de la première résection de cancer colorectal. Le statut mutationnel KRAS était évaluable chez 427 (92 %) patients dont 184 présentaient une mutation. Les résultats d'efficacité issus d'une analyse avec ajustement des biais potentiels dus à des évaluations non programmées sont présentés dans le tableau ci-dessous. Aucune différence de survie globale (SG) n'a été observée entre les deux groupes.

  	Population KRAS (exon 2) sauvage		Population KRAS (exon 2) muté
  	Vectibix plus soins palliatifs (n = 124)	soins palliatifs (n = 119)	Vectibix plus soins palliatifs (n = 84)	soins palliatifs (n = 100)
  Taux de RO n (%)	17 %	0 %	0 %	0 %
  Taux de réponse (évalué par	22 %		0 %
  l'investigateur)a (IC 95 %)	(14, 32)		(0, 4)
  Maladie stable	34 %	12 %	12 %	8 %
  SSP
  Risque relatif (IC 95 %)	0,49 (0,37 ; 0,65), p < 0,0001		1,07 (0,77 ; 1,48), p = 0,6880
  Médiane (semaines)	16,0	8,0	8,0	8,0

  IC = intervalle de confiance

  a Chez les patients qui ont été traités par panitumumab après progression dans le groupe soins palliatifs seuls (IC 95 %)

  Dans une analyse exploratoire des échantillons tumoraux prélevés lors de cette étude, 11 des 72 patients (15 %) atteints d'une tumeur RAS non muté recevant du panitumumab ont présenté une réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1 %) atteints d'une tumeur RAS muté. De plus, comparé au traitement par soins palliatifs, le traitement par panitumumab était associé à une amélioration de la SSP chez les patients atteints d'une tumeur RAS non muté (RR = 0,38 [IC 95 % : 0,27 ; 0,56]), mais pas chez les patients atteints de tumeur RAS muté (RR = 0,98 [IC 95 % : 0,73 ; 1,31]).

  L'efficacité de Vectibix a aussi été évaluée lors d'un essai en ouvert chez des patients atteints de CCRm exprimant KRAS (exon 2) non muté. Au total, 1 010 patients réfractaires à la chimiothérapie ont été randomisés 1:1 pour recevoir Vectibix ou cetuximab, dans le but d'évaluer la non-infériorité de Vectibix par rapport au cetuximab. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires incluaient la SSP, et le taux de RO.

  Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.

  Population KRAS (exon 2) non mutée	Vectibix (n = 499)	Cetuximab (n = 500)
  SG
  Médiane (mois) (IC 95 %)	10,4 (9,4 ; 11,6)	10,0 (9,3 ; 11,0)
  Risque relatif (IC 95 %) ;	0,97 (0,84 ; 1,11)
  SSP
  Médiane (mois) (IC 95 %)	4,1 (3,2 ; 4,8)	4,4 (3,2 ; 4,8)
  Risque relatif (IC 95 %)	1,00 (0,88 ; 1,14)
  RO
  n (%) (IC 95 %)	22 % (18 %, 26 %)	20 % (16 %, 24 %)
  Odds ratio (IC 95 %)	1,15 (0,83 ; 1,58)

  Globalement, le profil de sécurité du panitumumab était similaire à celui du cetuximab, en particulier en ce qui concerne la toxicité cutanée. Toutefois, les réactions à la perfusion étaient plus fréquentes avec le cetuximab (13 % versus 3 %) mais les déséquilibres électrolytiques étaient plus fréquents avec le panitumumab, en particulier l'hypomagnésémie (29 % versus 19 %).

  Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie

  Parmi les patients atteints d'un CCRm avec un statut RAS non muté (type sauvage), la SSP, la SG, et le taux de RO ont été améliorés chez les patients recevant du panitumumab plus une chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux ayant reçu seulement une chimiothérapie. Les patients présentant des mutations RAS supplémentaires au-delà du KRAS (exon 2) sont peu susceptibles de bénéficier de l'ajout du panitumumab au FOLFIRI et un effet délétère a été observé chez ces patients lors de l'ajout du panitumumab au FOLFOX. Les mutations du BRAF au niveau de l'exon 15 ont été identifiées de pronostique péjoratif. Les mutations BRAF ne sont pas prédictives du résultat du traitement par panitumumab en combinaison avec FOLFOX ou avec FOLFIRI.

  En première ligne en association avec FOLFOX

  L'efficacité de Vectibix en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFOX) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 183 patients atteints d'un CCRm, dans lequel le critère d'évaluation principal était la SSP. Les autres critères d'évaluation étaient la SG, le taux de RO, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2) qui était évaluable chez 93 % des patients.

  Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux des patients KRAS exon 2 (codons 12/13) non muté ont été testés pour des mutations RAS supplémentaires, de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du KRAS, de l'exon 2 (codons 12/13), de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du NRAS et de l'exon 15 (codon 600) du BRAF. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires dans la population KRAS exon 2 non muté a été approximativement de 16 %.

  Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et ceux atteints d'un CCRm RAS muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.

  	Vectibix plus FOLFOX (mois) Médiane (IC 95 %)	FOLFOX (mois) Médiane (IC 95 %)	Différence (mois)	Risque relatif (IC 95 %)
  Population RAS non muté
  SSP	10,1	7,9	2,2	0,72
  	(9,3 ; 12,0)	(7,2 ; 9,3)		(0,58 ; 0,90)
  SG	26,0	20,2	5,8	0,78
  	(21,7 ; 30,4)	(17,7 ; 23,1)		(0,62 ; 0,99)
  Population RAS muté
  SSP	7,3	8,7	-1,4	1,31
  	(6,3 ; 7,9)	(7,6 ; 9,4)		(1,07 ; 1,60)
  SG	15,6	19,2	-3,6	1,25
  	(13,4 ; 17,9)	(16,7 ; 21,8)		(1,02 ; 1,55)

  Par la suite, des mutations supplémentaires au niveau de l'exon 3 (codon 59) des gènes KRAS et NRAS ont été identifiées (n = 7). Une analyse exploratoire a montré des résultats similaires à ceux du tableau précédent.

  En association avec FOLFIRI

  L'efficacité de Vectibix en seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 186 patients atteints d'un CCRm, dans lequel les critères d'évaluation principaux étaient la SG et la SSP. Les autres critères d'évaluation étaient le taux de RO, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2) tumoral qui était évaluable chez 91 % des patients.

  Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 586 patients sur les 597 atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont été testés pour des mutations RAS et BRAF supplémentaires comme décrit précédemment. Le taux de détermination du statut RAS/BRAF a été de 85 % (1 014 sur 1 186 patients randomisés).

  L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3 et 4 du KRAS et exons 2,3 et 4 du NRAS) dans la population KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 19 %.

  L'incidence de la mutation de l'exon 15 du BRAF dans la population KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 8 %. Les résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté (type sauvage) et chez ceux atteints d'un CCRm exprimant RAS muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.

  	Vectibix plus FOLFIRI (mois) Médiane (IC 95 %)	FOLFIRI (mois) Médiane (IC 95 %)	Risque relatif (IC 95 %)
  Population RAS non muté (type sauvage)
  SSP	6,4	4,6	0,70
  	(5,5 ; 7,4)	(3,7 ; 5,6)	(0,54 ; 0,91)
  SG	16,2	13,9	0,81
  	(14,5 ; 19,7)	(11,9 ; 16,0)	(0,63 ; 1,02)
  Population RAS muté
  SSP	4,8	4,0	0,86
  	(3,7 ; 5,5)	(3,6 ; 5,5)	(0,70 ; 1,05)
  SG	11,8	11,1	0,91
  	(10,4 ; 13,1)	(10,2 ; 12,4)	(0,76 ; 1,10)

  L'efficacité de Vectibix en première ligne en association avec FOLFIRI a été évaluée dans un essai simple bras mené chez 154 patients dans lequel le critère d'évaluation principal était le taux de RO. Les autres critères d'évaluation étaient la SSP, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse.

  Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 143 patients sur les 154 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont été testés pour des mutations RAS supplémentaires. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (KRAS exons 3, 4 et NRAS exons 2, 3, 4) dans la population KRAS (exon 2) non muté a été approximativement de 10 %.

  Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et chez ceux atteints d'un CCRm

  RAS muté de l'analyse primaire sont présentés dans le tableau ci-dessous.

  	Panitumumab + FOLFIRI
  	RAS non muté (type sauvage) (n = 69)	RAS muté (n = 74)
  RO (%) (IC 95 %)	59 (46 ; 71)	41 (30 ; 53)
  SSP médiane (mois) (IC 95 %)	11,2 (7,6 ; 14,8)	7,3 (5,8 ; 7,5)
  Durée de la réponse médiane (mois) (IC 95 %)	13,0 (9,3 ; 15,7)	5,8 (3,9 ; 7,8)
  Temps jusqu'à progression médian (mois) (IC 95 %)	13,2 (7,8 ; 17,0)	7,3 (6,1 ; 7,6)

  En première ligne en association avec du bevacizumab et une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan

  Dans un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, une chimiothérapie (oxaliplatine ou irinotécan) et du bevacizumab ont été administrés avec ou sans panitumumab, en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique (n = 1 053 [n = 823 dans la cohorte oxaliplatine, n = 230 dans la cohorte irinotecan]). Le traitement par panitumumab a été interrompu en raison d'une réduction significative de la SSP chez les patients du bras panitumumab, observée à l'occasion d'une analyse intermédiaire.

  L'objectif principal de l'étude était la comparaison de la SSP dans la cohorte oxaliplatine. Lors de l'analyse finale, le risque relatif de SSP était de 1,27 (IC 95 % : 1,06 ; 1,52). La médiane de SSP était de 10,0 (IC 95 %: 8,9 ; 11,0) et 11,4 (IC 95 %: 10,5 ; 11,9) mois respectivement dans les bras avec et sans panitumumab. Une augmentation de la mortalité dans le bras panitumumab a été observée. Le risque relatif pour la survie globale était 1,43 (IC 95 % : 1,11 ; 1,83). La médiane de survie globale était de 19,4 (IC 95 % : 18,4 ; 20,8) et 24,5 (IC 95 % : 20,4 ; 24,5) respectivement dans les bras avec et sans panitumumab.

  Une analyse complémentaire des données d'efficacité en fonction du statut KRAS (exon 2) n'a pas révélé de sous-groupe de patients bénéficiant de panitumumab en association avec des chimiothérapies à base d'oxaliplatine ou d'irinotecan et de bevacizumab. Pour les patients présentant un gène KRAS type sauvage et faisant partie de la cohorte oxaliplatine le risque relatif de SSP était de 1,36 (IC 95 %: 1,04 ; 1,77). Pour les patients présentant un gène KRAS muté, le risque relatif de SSP était de 1,25 avec (IC 95 % : 0,91 ; 1,71). Les résultats de la SG en faveur du bras de contrôle ont été observés chez les patients présentant un gène KRAS type sauvage appartenant à la cohorte oxaliplatine (Risque relatif : 1,89, IC 95 %: 1,30 ; 2,75). Une tendance à la dégradation du taux de survie a également été observée avec le panitumumab dans la cohorte de l'irinotecan, indépendamment du statut mutationnel KRAS. Globalement, le traitement par panitumumab combiné aux chimiothérapies standard et le bevacizumab est associé à un profil bénéfice-risque défavorable, quel que soit le statut mutationnel du gène KRAS.

  Population pédiatrique

  L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vectibix dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer colorectal (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Vectibix administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie présente des propriétés pharmacocinétiques non linéaires.

Après une administration unique de panitumumab en perfusion d'une heure, l'aire sous la courbe (ASC) a été augmentée plus que proportionnellement à la dose. La clairance (CL) du panitumumab est descendue de 30,6 à 4,6 mL/jour/kg pour des doses augmentées de 0,75 à 9 mg/kg. Cependant, à des doses supérieures à 2 mg/kg, l'ASC du panitumumab augmente presque proportionnellement à la dose.

Après administration de la dose recommandée (6 mg/kg une fois toutes les 2 semaines en perfusion d'une heure), les concentrations de panitumumab ont atteint leur état d'équilibre après la troisième injection avec un pic moyen (? Déviation Standard [DS]) et un point minimal respectivement de 213 ?59 et de 39 ? 14 µg/mL. L'ASC (0-tau) moyenne (? DS) et la clairance ont été respectivement de 1 306 ? 374 µg•jour/mL et de 4,9 ? 1,4 mL/kg/jour. La demi-vie d'élimination a été approximativement de 7,5 jours (3,6 à 10,9 jours).

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée afin d'étudier les effets potentiels de co- variables sélectionnées sur les propriétés pharmacocinétiques du panitumumab. Les résultats suggèrent que l'âge (de 21 à 88 ans), le sexe, l'ethnie, les fonctions hépatiques et rénales, les agents chimio- thérapeutiques et l'intensité de coloration de l'EGFR (1+, 2+, 3+) sur la membrane des cellules tumorales n'ont eu aucun impact observable sur la pharmacocinétique du panitumumab.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, aucune étude pharmacocinétique du panitumumab n'a été réalisée.

Vectibix peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients présentent des symptômes reliés au traitement pouvant modifier leur vision et/ou leur capacité à se concentrer ou à réagir, il est recommandé de ne pas conduire ou d'utiliser des machines jusqu'à ce que les effets disparaissent.

Les effets secondaires observés chez l'animal à des niveaux d'exposition similaires à l'exposition clinique et présentant un intérêt clinique potentiel ont été :

Les rashs cutanés et les diarrhées étaient les principales observations des études de toxicité à doses répétées, allant jusqu'à 26 semaines, sur des singes Cynomolgus. Ces résultats ont été observés à des doses approximativement équivalentes à celle recommandée chez l'homme et ont été réversibles à l'arrêt de l'administration du panitumumab. Les rashs cutanés et les diarrhées observés chez les singes sont considérés comme reliés à l'action pharmacologique du panitumumab et sont cohérents avec les toxicités observées avec d'autres inhibiteurs anti-EGFR.

Aucune étude de mutagénèse et carcinogénèse du panitumumab n'a été effectuée.

Les études animales ne sont pas suffisantes pour déterminer les effets délétères sur le développement embryo-fœtal, les niveaux d'exposition fœtale au panitumumab n'ayant pas été étudiés. Le panitumumab a été responsable d'avortements et/ou de morts fœtales chez le singe Cynomolgus lors de son administration pendant la période d'organogenèse, à des doses approximativement équivalentes à la dose recommandée chez l'Homme.

Aucune étude fondamentale sur la fertilité masculine n'a été menée. Néanmoins, l'observation microscopique des organes de reproduction masculins lors d'études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus, à des doses approximativement 5 fois supérieures à la dose humaine exprimées en mg/kg, n'a révélé aucune différence avec les singes mâles contrôles. Les études de fertilité chez les femelles Cynomolgus ont montré que le panitumumab est susceptible d'allonger les cycles menstruels et/ou de provoquer des aménorrhées et de diminuer le taux de grossesses survenues pour toutes les doses évaluées.

Aucune étude animale du panitumumab sur le développement pré- et postnatal n'a été menée. Avant de commencer le traitement par Vectibix, les patients devront être prévenus des risques potentiels du panitumumab sur le développement pré- et postnatal.

Vectibix est destiné à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), par un professionnel de santé dans des conditions d'asepsie.

Ne pas secouer ni agiter vigoureusement le flacon. Vectibix doit être examiné visuellement avant administration. La solution doit être incolore et peut contenir des particules visibles translucides à blanches, amorphes et protéiques (qui seront éliminées par filtration en ligne). Ne pas administrer Vectibix si son apparence n'est pas telle que décrite ci-dessus. En utilisant uniquement une aiguille hypodermique de 21-gauge ou de diamètre inférieur, prélever la quantité nécessaire de Vectibix pour une dose de 6 mg/kg. Ne pas utiliser de dispositif sans aiguille (ex : adaptateur de flacon) pour prélever le contenu du flacon. Diluer dans un volume total de 100 mL. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/mL. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être diluées dans 150 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La solution diluée doit être mélangée délicatement par retournement, ne pas agiter.

Vectibix doit être administré en utilisant un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 ou 0,22 micron, par une voie d'abord périphérique ou un cathéter tunnelisé.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Vectibix et la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans les poches en PVC ou en polyoléfine.

Jeter le flacon et tout le liquide restant dans le flacon après l'utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).

Solution incolore de pH 5,6 à 6,0 pouvant contenir des particules protéiques amorphes visibles, translucides à blanches, de panitumumab.

Flacon en verre de Type I, avec bouchon élastomère, fermeture en aluminium et capuchon en plastique flip-off.

Un flacon contient 400 mg de panitumumab dans 20 mL de solution à diluer pour perfusion.

Boîte de 1 flacon.

Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de panitumumab.

Chaque flacon contient soit 100 mg de panitumumab dans 5 mL, soit 400 mg de panitumumab dans 20 mL.

Conformément aux instructions de la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation, la concentration finale de panitumumab après préparation ne devra pas dépasser 10 mg/mL.

Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain, produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire

Chaque mL de solution à diluer contient 0,150 mmol de sodium ce qui correspond à 3,45 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Chlorure de sodium

Trihydrate d'acétate de sodium

Acide acétique glacial (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables.